东晋太元元年（376年），前秦符坚灭前凉。高昌郡属前秦、隶属凉州。东晋太元十年（386年），奉命西讨龟兹（今库车）的前秦大将吕光入破伊吾关、攻占凉州，建后凉。高昌、车师前国属后凉。公元394年，吕光遣其子吕覆为西域大都护、镇守高昌。东晋安帝隆安一年（397年），沮渠男成推后凉建康（今甘肃酒泉西南）太守段业为大都督，凉州牧，建康公，改元神玺，占据高昌。东晋隆安四年（400年），李高建立西凉，在高昌设郡。车师前国臣属西凉。东晋义熙八年（412年），沮渠蒙逊建立北凉。
公元420年，北凉主沮渠蒙逊攻灭西凉，高昌易主北凉，车师前国向其称臣。北魏太延五年（439年），北魏灭北凉，阚爽自立为高昌太守。北凉残部西奔鄯善（今若羌县境）。
北魏太平真君三年（442年），北凉残部在沮渠无讳的率领下，攻占高昌，于翌年改元承平，号凉王。并西攻车师前国。北魏太平真君十一年（450年），车师前部王伊洛随魏军西征，留子歇守国。沮渠安周与柔然联兵围攻车师前国交河城，车师兵败，西奔焉耆，车师前国亡。北魏和平元年（460年），柔然灭高昌，册立阚伯周为高昌王，高昌城为国都，建立了一个汉族地方王朝。高昌城成为吐鲁番的政治、经济、文化中心。
从阚伯周开始，吐鲁番进入高昌王国时期。魏文帝太和五年（481年），高车首领阿伏至罗立张孟明为高昌王。公元496年，高昌人杀张孟明，另立马儒为王。公元501年，马儒内徙，高昌旧人恋土，不愿东归，遂杀马儒而立麴嘉为王。麴氏高昌王国，曾先后依附于柔然、高车、突厥，臣服于北魏、西魏、周和隋，并受其册封。王国建置为郡，县、城制，县下设乡，乡下设里。
唐灭高昌时，高昌王国有交河、田地、南平3郡；白苏、永安、无半、盐城、柳婆、始昌、林、新兴、龙泉、安昌、酒泉、威神、横截14县；高宁、临川、宁戎、永昌、诸城、笃进、东镇7城。唐贞观十三年（639年）高昌叛唐，投西突厥，阻断西域通道。唐贞观十四年（640年）唐灭高昌，高昌王国结束了180年的历史。公元640年，唐派吏部尚书候君集为交河道行军大总管率师伐高昌。平定高昌后，设西昌州，改为西州，行县（乡）、里制，下辖五县。高昌县、柳中县、交河县、天山县（今托克逊县境内）、蒲昌县（今鄯善县境内）。唐置西州的同年，设安西大都护府于交河城，以乔师望为首任安西都护兼西州刺史。安西大都护府领辖22个都督府，118个州。唐贞观二十二年（648年），安西大都护府迁至龟兹。唐永徽元年（651年），复撤回西州。唐显庆三年（658年），再次迁龟兹。西州改置为西州都督府。唐龙朔二年（662年），吐蕃军队进入西域，开始了与唐长年的西域争夺。唐咸亨元年（670年），吐蕃与西突厥联兵攻陷西域十八州，唐放弃安西四镇，退守西州。唐昌元年（689年）安西大都护府复移至西州。唐长寿元年（692年），又迁于龟兹。唐开元二年（714年），唐置天山军于西州境。唐天宝元年（742年），改西州为交河郡。唐乾元元年（758年），又恢复西州原建置。唐贞元六年（790年），吐蕃与回鹘争夺北庭（今吉木萨尔），吐蕃占北庭。随后，攻占西州。吐蕃与回鹘对西州进行了长年反复的争夺，最终回鹘控制了西州。唐咸通七年（866年），北庭回鹘仆固俊克西州，建立以高昌为中心的高昌回鹘王国，国都高昌城。史称“西州回鹘”或“高昌回鹘”。
高昌回鹘先后臣属于辽、宋、西辽。
元太祖四年（1209年），高昌回鹘杀西辽派驻高昌回鹘国的“国监”，归附蒙古。高昌回鹘王国称为畏兀儿王国，保留亦都护王治。元太祖二十年（1225年），成吉思汗分封诸子，高昌亦都护保持原辖地。元至元十一年（1274年），元朝于畏兀儿地置断事官。1275年，察合台汗国汗都哇与海都联兵反元，率兵十二万，围攻火州（高昌故城）长达六个月。畏兀儿亦都护火赤哈儿的斤将其女送于都哇，叛军解围而去。之后，都哇又围攻火州。火州陷落。火赤哈儿的斤退守哈密力，哈密随之攻陷。火赤哈儿的斤战死，其子纽林的斤率部东奔甘肃永昌。高昌回鹘王国名存实亡。元至元十五年（1278年），元在畏兀地初设提刑按察司，1281年撤销。元至元十七年（1280年），置交钞提举司，专理至元钞发行和管理。元至元二十年（1283年），设火州宣慰司，掌管军民事务。元大德三至六年（1299-1302年），都哇控制了火州。元大德十年（1306年），海都之子察八儿向元朝投降，叛乱告终。火州归元朝直接管辖。至顺元年（1330年），元朝复立总管府于火州。元末，吐鲁番分为柳城、火州、吐鲁番三部，皆设万户府达鲁花赤，吐鲁番地名第一次出现。元至正七年（1347年），东察合台汗国攻占吐鲁番、火州、柳城。吐鲁番、火州、柳城臣属东察合台汗国，并朝贡于明王朝。
明正统十三年（1448年），吐鲁番地面也密力火者吞并火州、柳城，称王。王都安乐城（今吐鲁番市东郊安乐故城）吐鲁番的政治、经济、文化中心开始在现今的吐鲁番市形成。明成化二十三年（1487年），阿黑麻在东察合台汗国东部的吐鲁番称汗，建都吐鲁番（安乐城）。
吐鲁番一直是属于和服从中原政权的，大明天军如今收回这里，是名正言顺。
明朝的大军在这里修整了四天，两万步兵和五百炮兵到了吐鲁番城与章项阳的骑兵进行交接。
章项阳让自己的军队要善待当地居民，和吐鲁番人说话要和气。同时，他提拔了明军的千户陈棐，让他成为了一名总兵。
这里的居民见怪了各地的军队，第一次见到大明的礼仪之师感到十分新奇。女真骑兵，大明的蒙古骑兵，还有西域降兵固然十分粗野，但是有明朝军队帮忙维护秩序，他们终究不敢太出格。
固然有喝酒耍酒疯的，吃葡萄不给钱的，但是强奸，抢劫杀人的一例都没有。而且，大明士兵问清了那些不付钱就拿走葡萄的女真和蒙古混账后，不仅付了钱，有时还会装模作样的给上这些蛮族几鞭子。当然，当地吐鲁番人也知趣，真正惹恼了军爷，你可能命都没有了。吃你几个烂葡萄还心疼，要是军爷们真正发起火来，你可能小命都不保了。
章项阳一面命令女真万户钱隆胥率领女真骑兵一万，会同新近提拔的总兵陈棐，率领明朝新军骑兵一万，一起去占领乌鲁木齐。
当叶尔羌汗国赛义德汗得知满速儿汗被生擒之后，他马上派人占领了伊犁地区。同时，本来他应该通知哈萨克汗国的塔赫尔汗的。可是，这位杀死自己侄子马玛什上位的大汗与拥兵三十万的哈斯木汗不同。塔赫尔汗不仅与赛义德汗争夺吉尔吉斯坦地区的人口和地盘，而且他妄图彻底征服曾经强大的昔班尼王朝。哈萨克人和本出同源的乌兹别克人不断征战，其实愿意不过是哈萨克人的蒙古血液更多一些，而乌兹别克人融合了更多的突厥血液。但是，这下叶尔羌汗国的赛义德汗除了向自称的印度皇帝巴布尔求救外，他没有其他援兵了。关键问题是，莫卧儿的巴布尔正在和北印度的王公们征战，根本抽不出援兵来。”
章项阳听到谍报，大喜过望，下令大军即日开拔，自己率领十万大军于后面押阵，直奔昌吉和伊犁地区而去。
同时，章项阳命令五万大军直奔库尔勒而去。另外，女真骑兵一部万余人与明朝骑兵一万人，步兵一万人，炮兵两千人携带火炮两百，翻越天山南下，他们要和自青海的西宁兵备道出骑兵一万，以及藏兵一万在巴音郭楞大草原上会师。
章项阳知道，自己虽然打垮了北部西域的主要抵抗力量，但是要是不剿灭叶尔羌汗国的赛义德汗，那就不算真正掌握了西域。
章项阳知道，明朝大军才取得了不到整个西域五分之一的土地，还远远不到骄傲的时候。
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